突破性创新！FasL凝胶成功可避免胰岛移植排斥反应

此在此之前已证明，在相近物促生素的短暂拦截下，将SA-FasL 纤悬浮与同种亦然胰脏主导重制必须使雌激素重制物中止幸存 。由于总括类人猿和啮齿生物二者之间的代谢物和药理学动力学存在相似之处，在非人类人猿实验室中就会相近物促生素瞬态解决方案是通过为基础以在此之前药理学研究报告得成的危险普遍性知识和在 NHP 中就会充分透过重制物保护的可耐所致新技术冷水平的实战经验。在此之前的分析断定，相近物促生素实质上临床在同种亦然 NHP 模改型中就会即使新技术冷水平>50 ng/ml 也只能预防措施胰脏重制排之外。本实验室中就会，生物素化的 PEG 纤悬浮（cm 150 μm）通过纤流体交联催化并用 SA-FasL 动态化，这种催化生物科学为 SA-FasL 的所致控展现出给予了一个移动普遍性可重塑的平台。四个白血病NHP模改型在网膜较厚重制了同种亦然胰脏 [14,800 至 18,700 胰脏当幅度 (IEQ)/kg]和SA-FasL 纤悬浮（150,000 至 200,000 个纤悬浮，给予 0.2 mg SA-FasL）溶剂。用于 3 个月末的相近物促生素单药用药。停药 2 再一，相近物促生素新技术冷水平已无法样品到。另之外三个白血病 NHPs作为大鼠，在相近的相近物促生素解决方案下，将同种亦然胰脏 (19,300 至 20,000 IEQ/kg) 与予以 SA-FasL 细胞核润色的 PEG 纤悬浮主导重制到网膜中就会。

胰脏重制后，所有给与 SA-FasL 提请纤悬浮的生物均充分透过并依靠将就会食欲掌控，注意到期>134、>170、>177 和>188 天。来得较，给与相异相近物促生素解决方案并不具相当的相近物促生素血浆新技术冷水平但没有人 SA-FasL 的大鼠大部分依靠了 21、27 和 35 天的食欲掌控。平均幸存一段时间为 27.7 天。由于 2019 新冠非典实验室终止。

在重制在此之前和重制后的多个一段时间点通过流式细胞核术评估针对酪氨酸 MHC 免疫的 IgG 免疫反应的消除。随着一段时间的很短，在 SA-FasL 纤悬浮蛋白中就会未有样品到针对 MHC I 类或 MHC II 类 的阳普遍性酪氨酸特异普遍性免疫反应。来得较，重制后 1 个月末，相比较纤悬浮NHPs 血清中就会MHC II 类免疫反应（P = 0.0326）而非I 类免疫反应（ P = 0.3292）的滴度贞著减小。酵素联致病斑点 (ELISpot) 测定断定，对于 SA-FasL 纤悬浮或纤悬浮，重制在此之前和重制后一段时间点二者之间的酪氨酸-γ (IFN-γ) 激素没有人相似之处。多重致病珠测定推断，SA-FasL 纤悬浮和纤悬浮所致试者血清中就会促炎和促炎细胞核因孙子和趋化因孙子的重制在此之前和重制后新技术冷水平没有人贞着相似之处。最后，在早期一段时间点，SA-FasL 纤悬浮生物的血清中就会未有样品到针对 SA-FasL 细胞核的免疫反应，但在重制后分之一 2 偃师成现。大多数免疫反应是针对 SA-FasL 细胞核的 SA 组蛋白的。这些最近，针对 SA-FasL 的免疫反应在重制后分之一 2 周成现，主要针对嵌合细胞核的 SA 大多。这种免疫反应的存在不就会对依靠同种亦然胰脏重制幸存方面的利尿消除阻碍。

讨论

在没有人慢普遍性化学临床的但就会充分透过同种亦然重制物的中止幸存仍然是药理学重制中就会这两项的在此之前提。尤其是对于胰脏重制，考量到均衡 β 细胞核动态恢复原和化学临床危险普遍性的纤妙几率/效用考量，可信和安全的低剂幅度解决方案可以拓展胰脏重制对 T1D 的用药运用于。本实验室中就会所写证明了与同种亦然胰脏主导重制的 SA-FasL 提请纤悬浮可合理依靠白血病 NHP 的长年（> 6 个月末）幸存和成色的食欲掌控，而不须慢普遍性化学临床。这些所致试者表现成与白血病始自均衡状态相当的单糖加成普遍性胰脏素激素和 C 多肽新技术冷水平。与此形成自然而然的是，与没有人 SA-FasL 的纤悬浮主导重制的相比较生物急普遍性排之外胰脏重制物。不间断幸存与重制各部位的 FoxP3 +（T regs；也）细胞核为数减小有关，而各种致病细胞核群的全身振幅没有人可样品到的变化。此之外，给与 SA-FasL 提请纤悬浮的 NHP 未有推断重制在此之前和重制后 IFN-γ 激素细胞核为数和促酪氨酸 MHC 免疫反应二者之间的变化。来得较，给与相比较纤悬浮的所致试者消除了针对酪氨酸 MHC 冷水分孙子的免疫反应，并表现成对酪氨酸和第三方免疫的CD8 + T 细胞核增殖加成减小。重制各部位的 FoxP3 +细胞核为数减小和全身 T 细胞核振幅和对酪氨酸免疫的加成连续普遍性。断定 SA-FasL 赋予重制物角化低剂幅度。

给与同种亦然胰脏和 SA-FasL 纤悬浮的所致试生物表现成长时间的肝动态代谢物动态和心脏有组织学，并暂时减小体重，断定致病缓冲生物科学不具可给与的安全普遍性。没有人注意到到 FasL 危险普遍性，不太可能并不认为 SA-FasL 的形式和地处角化。

尽管给与与 SA-FasL 纤悬浮主导重制的同种亦然胰脏的白血病 NHP 推断成长年的胰脏给与和长时间的；也食欲掌控，但他们没有人充分透过胰脏素法理。尽管如此，与重制在此之前白血病新技术冷水平来得，EIR 减缓了 80% 至 90%，以掌控餐后食欲。由于 NHP 同种亦然胰脏重制复杂且建议更高，因此未有充分透过胰脏素法理的想法并不碰巧，并且单酪氨酸胰脏重制（如本分析中就会所想到的那样）举例来说都是边缘胰脏肿块。同样，来自单个酪氨酸的胰脏质幅度举例来说不太可能在新生命胰脏重制中就会恢复原全然的食欲长时间。45 )。同样的问题也适用范围于同种亦然胰脏 NHP 重制。不间断的 C 多肽新技术冷水平、改善的食欲掌控和定期 IVGTT 的结果证明了稳定和强悍的胰脏动态。值得注意的是，注意到到四个给与 SA-FasL 纤悬浮的同种亦然胰脏蛋白中就会有三个的胰脏重制动态慢慢地改善，一个蛋白在分析结束时几乎充分透过了稳定的胰脏素法理普遍性，断定该解决方案的合理普遍性和稳定普遍性。

MHC 分改型断定所有酪氨酸-蛋白对总体上是不相容的。然而，对于 SA-FasL 纤悬浮和大鼠，每组只有一对 MHC 全然不归一化的生物，而所有其他对都是 Mafa-A 或 Mafa-B 二倍体或 MHC 二倍体，因为要充分透过的生物选取实际MHC 全然不归一化。尽管重制后 6 个月末全然不归一化的蛋白 M518 的 IVGTT 数据集推断单糖执行比幼稚时更为好，但与倒是来得，该生物和大鼠中就会全然不归一化的蛋白 M517 在重制后的非；也食欲掌控视觉效果较差在他们各自的组里。这提成了一个问题，即在全然 MHC 不归一化的但就会，是否必需改动提请 SA-FasL 的纤悬浮与胰脏的数目。我们告诉胰脏 β 细胞核在长时间生理有条件下不传达 II 类免疫，因此无法通过 CD4 直接识别+ T 细胞核 ( 46 , 47 )。这不太可能是目在此之前药理学胰脏重制不实践 MHC 归一化和新收尾的两个 3 期药理学胰脏重制该联盟药理学试验的诱因之一 ( 45 , 48) 也没有人给予这方面的见解。许多因素，如生物饮茶、重制在此之前胰脏素需求、重制胰脏的质幅度和为数、弧酪氨酸特异普遍性促 HLA 免疫反应等，都借以我们 NHP 模改型中就会的重制后代谢物结果，但 MHC 归一化与代谢物结果值得再进一步分析。此之外，即使 MHC 全然归一化，重制物也就会因为 NHP 同种亦然重制模改型中就会的次要免疫而被排之外。然而，SA-FasL 纤悬浮的因素仍然很贞著，因为两只相比较生物是 MHC 半相合但在重制后分之一 1 个月末仍排之外重制物。

对重制的同种亦然胰脏的致病加成牵涉到同种亦然和自身加成必需。在免疫识别和激活后，自身和同种亦然加成普遍性 T 细胞核在其较厚传达 Fas，并对 Fas/FasL 作用力诱发的细胞核介导脆弱。因此，FasL 有不太可能用于致病缓冲剂以在胰脏重制的但就会减轻这些 T 效应孙子。所写的作法是用于先进的催化材质以可视和不间断的方式为在重制物纤环境中就会角化给予 FasL。与 FasL 等位免疫学来得，这是一个独特的竞争者，因为 FasL 的不所致掌控的、连续的传达不太则就会消除难以捉摸的灾难，它不具多效普遍性活普遍性和不太可能所致靶有组织相似之处缓冲的各种传达方式为而。用于纤悬浮角化展现出 SA-FasL 还克服了与用于等位基因临床在靶有组织中就会高血压传达 FasL 牵涉到的肝硬化和针对 Fas 的不快普遍性免疫反应另据的潜在危险普遍性。最后，SA-FasL 工程纤悬浮为更为国际上的药理学运用于给予了现成系列产品的灵活普遍性，因为这些致病缓冲材质可以在重制时高纯度，并与胰脏简便混合开展递送，不须烧录或化学执行润色胰脏以提请细胞核质。

本分析的即便如此：NHP 同种亦然胰脏重制分析大部分包含少数所致试者，放宽了统计学比较，并且结果不太可能只能都是更为大的所致试者队列。尽管STZ诱发的 NHP 白血病模改型为同种亦然胰脏重制给予了宽松的检测，但它不牵涉到自身致病，这是在新生命 T1D 环境中就会重制时的重要考量因素。最后，小改型类人猿生物的网膜是一种薄薄的游卷曲血管化膜，不所含脂肪且很厚。新生命网膜举例来说与类人猿生物有所不同。尽管现阶段分析大力支持网膜作为新生命门静脉内重制的替代新方法，必需再进一步的分析来确定其对药理学胰脏重制的合理普遍性。

所写的补充

“我们的作法是揭示一个角化致病特权环境，使胰脏在没有人长年化学临床的但就会幸存下来，并在6个月末的分析过后充分透过了所有白血病总括类人猿生物模改型的食欲掌控。”第一所写、MGH的副致病学家、耶鲁学院之外科顾问教授Ji Lei医学指导教授问道。“我们确信，在没有人促排之外口服的但就会，我们的新方法可以使重制细胞核幸存并掌控白血病超过6个月末，因为在分析结束时，疗程切除术重制有组织就会使所有生物迅速恢复原白血病均衡状态。”该分析他的团队目在此之前正蓝图开展药理学试验。

所写断言问道，T1D叫想到自身致病对胰脏细胞核的破坏。“致病系统就会是一个宽松掌控的防御的系统，在此之前提参与者在极富感染的环境中就会身心健康，当致病系统就会将血栓中就会消除胰脏素的细胞核误以为感染并摧毁它们时，就就会发生1改型白血病。举例来说但就会，一旦感知到的危险或严重威胁被减轻，致病系统就会的指挥和掌控的系统就就会重新启动，减轻任何混混细胞核。然而，如果这一的系统失败，就就会成现1改型白血病等疾病。”白血病因素躯体消除或用于雌激素胰脏素的必须，胰脏素举例来说借以缓冲毒素对食欲的透过。T1D病变只能工业用胰脏素，因此无法掌控食欲新技术冷水平。这种冲出还不太可能所致危及新生命的肝硬化，如脑癌、肾脏脏损伤和眼睛损伤。

专一每日胰脏素用药是T1D病变的标准用药新方法，因此胰脏重制用药可以替代清空的胰脏细胞核是一个有吸引力的选取。然而，这种作法建议病变专一注射化学临床口服以能避免排之外加成。“这些化学临床临床对病变是有毒的，所以该领域的主要在此之前提是开发计划一种新方法，使你必须将这种重制物脑毒素，并使其在没有人慢普遍性化学临床的但就会把握作用。”阿塞拜疆理工医学院倡议分析负责人Andrés García指导教授问道。

在过去的二十年里，Shirwan和Esma Yolcu医学指导教授瞄准了一种叫想到细胞核介导的的系统，通过在胰脏较厚粘附一种叫想到FasL的冷水分孙子来摧毁“混混”致病细胞核，能避免其所致白血病或重制胰脏的排之外。“当一种称作FasL的冷水分孙子与混混致病细胞核上的另一种称作Fas的冷水分孙子作用力时，就就会发生一种介导，并所致它们失踪，”Yolcu问道。“我们的他的团队开创了一项新技术，使一种新改型FasL的装配成不太可能，并将其展现出在重制的胰脏细胞核或纤悬浮上，以能避免混混细胞核的排之外。”

分析职员此在此之前曾在白血病雌激素头上检测过这种新方法。他们确信:“我们在此之前证明，在相近物促生素的短一段时间拦截下，SA-FasL纤悬浮与亦然胰脏共分之一重制，可以在雌激素中就会中止幸存。”

García补充问道，“化学临床对病变来问道是一个关键普遍性问题，但在我们在此之前的文书工作中就会，我们断定这种生物科学，这种纤悬浮，是一种合理的致病缓冲冷水分孙子，可以诱发对新细胞核的永久给与。但这项分析是在鼠头上开展的，鼠的致病系统就会与新生命的极其有所不同。在走向药理学运用于的过程中就会，你真的必需在大改型生物模改型中就会检测这种作法。

在他们同类型另据的分析中就会，分析职员将这种材质重制到一个总括的类人猿白血病模改型中就会。在这些实验室中就会，纤悬浮被重制到生物大网膜中就会，大网膜是一层脂肪细胞的褶皱，竖立在胃上，其余大多着肠道。他们再进一步断言问道:“在这里，我们分析了SA-FasL纤悬浮新技术在链胍佐霉菌(STZ)诱发的白血病NHP模改型中就会的致病缓冲商业普遍性价值，在该模改型中就会，亦然胰脏和SA-FasL纤悬浮共分之一重制到大网膜中就会。”重制后，蛋白生物用于实质上的促排之外口服(相近物促生素)用药三个月末。结果推断，SA-FasL展现出的纤悬浮与亦然胰脏共分之一重制合理地依靠了长年(>6个月末)的生存，并在白血病NHPs中就会“极佳的食欲掌控”，没有人慢普遍性化学临床。“这些所致试者表现成对单糖脆弱的胰脏素激素和c多肽新技术冷水平，与白血病始自均衡状态相当。”“与之形成自然而然的是，大鼠生物与不所含SA-FasL的纤悬浮共分之一重制的胰脏重制发生急普遍性排之外加成。”Yolcu再进一步评论问道:“在消除胰脏素的胰脏细胞核重制后，混混细胞核动员到重制物上开展破坏，但被FasL与其较厚的Fas为基础而减轻。”

这种新新方法不太可能使蛋白才就会必需专一用于化学临床口服开展用药。化学临床口服就会抑制作用致病系统就会寻找和摧毁之外来物的必须，如进入毒素的心脏或细胞核重制。Shirwan问道:“化学临床口服的主要问题是它们不是特异普遍性的，所以它们就会有很多过敏反应，比如癌症感染率更高。”“所以，透过我们的新技术，我们寻觅了一种新方法，我们可以缓冲或训练致病系统就会给与，而不是排之外这些重制细胞核。”

由于这种生物科学可以在科学实验室中就会工业用成来，并运载到任何以之外，这种新的用药新方法基本上是现成的。现在这种作法早已被证明对非人类人猿生物合理，García和他的合所写确信，I改型白血病病变不太则就会有一个强悍的新用药选取。García是授权这项新技术的公司ittolerance的倡议创始人，该公司早已在与美国食品和口服管理局讨论生物体药理学试验的蓝图。

收发所写García是一个20人分析他的团队的小团体，他问道:“我们极其不快，这是极其令人兴奋的，这对抵促I改型白血病的人来问道是有决心的结果。”为了开发计划商业普遍性系列产品，俄亥俄医学院的分析职员与García和阿塞拜疆理工医学院的他的团队合作开发，将FasL粘附在纤悬浮的较厚，以便在小生物模改型中就会开展合理普遍性解析分析。然后，他们与Lei以及主导收发所写James F. Markmann(医学指导教授，MGH重制之外科副所长和重制中就会心药理学操作副所长)一起，评估了FasL纤悬浮新技术在大改型生物模改型中就会的效用。

Lei也是MGH生物体胰脏/细胞核执行特殊服务cGMP设施的副所长，他指成，胰脏重制到大网膜比目在此之前药理学重制到胰脏的新方法有几个竞争者。他断言问道:“与胰脏有所不同，网膜是一种非新生命心脏，如果遇到不决心的肝硬化，可以添加网膜。”“因此，大网膜是用药白血病的一个更为安全的重制各部位，不太可能尤其适合生殖细胞核相关联的β细胞核和生物工程细胞核。”

Markmann再进一步指成，非人类人猿生物分析是一个移动普遍性牵涉到的药理学在此之前生物模改型。他问道:“这种角化致病缓冲作法在没有人长年化学临床的但就会赢得了急于，并推断成在1改型白血病病变中就会运用于的巨大商业普遍性价值。”

所写指成，与潜在的等位免疫学新方法来得，他们用于重制物角化投入装配FasL的新方法也有竞争者。他们指成:“我们的作法是用于先进的催化材质，以一种可视和不间断的方式为在角化纤环境中就会投入装配FasL。”“与FasL等位免疫学来得，这是一个独特的竞争者，因为FasL不具多活普遍性和不太可能被靶有组织相似之处缓冲的多种传达方式为而，不所致掌控的连续传达不太则就会消除难以捉摸的灾难。”此之外,他们指成,“SA-FasL纤悬浮给予现成的系列产品，不具更为国际上的药理学运用于的灵活普遍性，这些致病缓冲材质可以立即重制的时候与胰脏简便混合，不必需烧录或化学润色胰脏的细胞核质。”

参考资料

FasL microgels induce immune acceptance of islet allografts in nonhuman primates